Reactions allergiques aux anesthésiques généraux

2012-05-06T01:07:19Z

Résumé

Les réactions allergiques per-opératoires aux anesthésiques généraux sont de plus en plus rapportées dans la plupart des pays. La majorité des réactions sont IgE dépendantes ou secondaires à une histaminolibération non spécifique. Leur incidence est estimée entre 1/3500 et 1/13000 anesthésies. Tout produit utilisé peut induire une réaction allergique menaçant le pronostic vital. Les curares et le latex sont les produits les plus incriminés. Les réactions IgE dépendantes peuvent ne pas être distinguées des réactions non IgE dépendantes, ces dernières représentent 30 à 40% des réactions d'hypersensibilité. Toute réaction d'allure allergique doit être amplement explorée en per et post-opératoire pour déterminer la nature de la réaction et l'agent responsable et pour donner également un avis sur les produits à utiliser ultérieurement. Le besoin en études épidémiologiques plus détaillées et la complexité de l'exploration de ces allergies incitent à créer des centres et des réseaux d'allergo-anesthésiologie pouvant fournir des conseils et recommandations d'experts aux anesthésistes et allergologues.

Mots clés : Allergie, anesthésie générale, curares, tryptase, histamine, tests cutanés

Summary

Immediate hypersensitivity reactions to anaesthetic and associated agents used during the perioperative period have been reported with increasing frequency in most countries. Most reactions are of immunologic origin (IgE mediated, anaphylaxis) or related to direct stimulation of histamine release. The incidence of anaphylaxis is estimated between 1 in 3500 and 1 in 13000 anaesthesia, and any drug administered in the perioperative period can potentially produce life-threatening immune-mediated hypersensitivity reactions. Neuromuscular blocking agents (NMBAs) and latex represent the most frequently involved substances. However, anaphylactic reactions cannot be clinically distinguished from non-immune mediated reactions which account for 30% to 40% of hypersensitivity reactions. Therefore, any suspected anaphylactic reaction must be extensively investigated using combined peroperative and postoperative testing to confirm the nature of the reaction, the responsibility of suspected drugs and to provide precise recommendations for future anaesthetic procedures. The need for proper epidemiological studies and the relative complexity of allergy investigation should be underscored. They represent an incentive for further development of allergo-anaesthesiology clinical networks to provide expert advice for anaesthetists and allergologists.

Keywords : Allergy, anestheasia, curares, tryptase, histamine, skin tests

Auteur correspondant : khalidbouti chez gmail.com

Introduction

Au lendemain de la publication des nouvelles recommandations pour la pratique clinique (RPC) « prévention du risque allergique en anesthésie » en avril 2011 (SFAR/SFA) [1], et la diffusion des résultats de l'enquête sur l'adhésion des médecins français aux anciennes RPC de 2002 concluant une application insuffisante de ces RPC par les anesthésistes et les allergologues [2], une large diffusion de ces nouvelles recommandations dans la presse médicale, les congrès et les réunions de formation continue s'impose. Le but de cette large diffusion sera certainement l'information et la sensibilisation.
Dans cette mise au point nous allons rappeler les aspects épidémiologiques, cliniques, biologiques des allergies aux anesthésiques généraux (AG) lors des procédures opératoires, nous allons également discuter les nouvelles modalités de prise en charge immédiate et ultérieure, ainsi que la prévention de ces réactions allergiques.

Épidémiologie

En France, selon le groupe d'étude des réactions anaphylactiques peranesthésiques (GERAP), l'incidence était estimée entre 1/3500 et 1/13000 anesthésies [3]. Entre 1997 et 2004, 72,18 % de ces réactions étaient IgE-dépendantes, et 27,82 % étaient non IgE-médiées. La prédominance féminine a été confirmée (72.5 %). La mortalité était entre 2 et 6 % [4]. On rajoute aussi une morbidité de 2 % qui laisse des séquelles neurologiques [5].

Produits incriminés

Tous les agents anesthésiques peuvent être en cause (Tableau I et II). Les curares sont les plus incriminés, avec des taux se situant entre 49.6 et 81.0 % selon les études. [6].

Tableau I

Substances responsables des réactions allergiques peranesthésiques recensées dans les sept enquêtes du GERAP en France [7]

Tableau II

Produits d'anesthésie générale incriminés dans les réactions d'hypersensibilité immédiate IgEmédiée recensées dans les huit enquêtes du GERAP en France [8]

Mécanisme

Les mécanismes immunologiques en jeu dans ces réactions revêtent la diversité des mécanismes de l'allergie médicamenteuse administrée par voie parentérale en général. Les spécificités étant réservées aux médicaments utilisés exclusivement en anesthésiologie comme les myorelaxants, les hypnotiques et certains neuroleptiques.

Les produits anesthésiques peuvent induire 2 types de réactions : IgE-dépendantes, et non-IgE dépendantes. Les réactions non-IgE dépendantes sont des activations non-spécifiques des mastocytes et des basophiles. Ces dernières réactions s'expriment souvent par les mêmes symptômes, mais ne contre-indiquent pas la reprise du médicament dans la plupart des cas. Dans tous les cas, une exploration dans le cadre d'une consultation d'allergologie-anesthésie) permet le plus souvent de trancher entre les différents mécanismes, avec les conséquences pratiques évidentes qui en découlent.

Les IgE sont synthétisés lors d'un premier contact de l'organisme avec l'allergène (contact préparant), ce premier contact est asymptomatique. Les IgE sont fixées par leur fragment Fc à des récepteurs membranaires des basophiles circulants et des mastocytes tissulaires. Après une phase de latence d'au moins une dizaine de jours ; temps nécessaire à la synthèse d'anticorps, une réexposition à l'allergène produit une libération du contenu des granules stockés dans ces cellules (contact déclenchant). Ces granules contiennent des médiateurs à libération immédiate (histamine, facteurs chimiotactiques pour les éosinophiles et les neutrophiles, tryptase, hyaluronidase, chymase, kininogénase...) et des médiateurs néoformés (leucotriènes, prostaglandines D2 et F2, facteur d'activation plaquettaire, thromboxane et oxyde nitrique) [9]. L'importance de la dégranulation cellulaire dépend de l'affinité de l'allergène pour les anticorps et par le nombre de ces anticorps fixés à la surface de la cellule.

La plupart des produits anesthésiques sont des molécules de faible poids moléculaire et considérés comme des haptènes. Dans ce cas, ils sont incapables d'induire la production d'anticorps spécifiques dirigés contre eux-mêmes. Par conséquence, la conjugaison de la drogue ou l'une de ses produits de dégradation avec une protéine porteuse, puis la présentation de ce peptide à la surface cellulaire en association étroite avec une classe I ou II du complexe majeur d'histocompatibilité est généralement considérée comme la première étape de sensibilisation.

Parfois, la réaction allergique se produit lors du premier contact apparent avec l'allergène. Celui-ci réagit avec des IgE générées par une sensibilisation à un autre allergène, il s'agit dans ce cas d'une sensibilisation croisée.

Facteurs de risque

L'existence d'une réaction anormale aux curares au cours d'une anesthésie antérieure est un facteur de risque très important.
Des publications antérieures ont noté la fréquence d'allergie à une pénicilline dans les antécédents de sujets ayant fait des réactions allergiques aux curares [7].

L'incidence élevée des réactions croisées contre-indique l'utilisation d'un autre curare sans tests préalables [10].
Le sexe féminin est un facteur de risque avec un rapport de 2.6/1 selon GERAP.

Contrairement au cas du latex, l'atopie n'est plus considérée comme facteur de risque d'allergie aux curares [11]. Le dépistage alors, sans que le patient ait une histoire d'allergies aux anesthésiques généraux (AG) n'est pas recommandée [12].

Caractéristiques cliniques

Les signes cliniques observés sont les mêmes pour toutes les réactions allergiques et sont décrits suivant quatre grades de gravité croissante (tableau III). Même si ces grades ne tiennent pas compte des mécanismes physiopathologiques, ils sont très utiles à l'évaluation immédiate de la réaction allergique. Le diagnostic de réaction allergique aux AG doit englober trois notions : la durée entre l'administration du produit et les signes cliniques, la nature des symptômes et le degré de sévérité.

Tableau III

Grades de sévérité clinique des réactions d'hypersensibilité immédiate d'après Ring et Messmer [13]

Les réactions allergiques sont plus graves et plus durables en cas de réactions IgE-dépendantes qu'en cas d'histaminolibération non spécifique. Les signes ne sont pas toujours au complet et l'absence de signes cutanéo-muqueux n'exclut pas le diagnostic.

Quatre vingt dix pour cent (90 %) des réactions apparaissent quelques minutes après l'injection par voie intraveineuse de produits anesthésiques, et peuvent progresser lentement ou rapidement. La vigilance est essentielle, car les réactions peuvent être bien établies avant d'être observées. Les arguments prédictifs de la sévérité de la réaction allergique sont de trois ordres : la rapidité d'installation ; l'absence de signes cutanés dans les réactions d'installation rapide et la bradycardie observée dans l'hypovolémie massive, qui est probablement due au reflexe de Bezold–Jarisch (bradycardie après stimulation des barorécepteurs du ventricule gauche) [14].

Facteurs aggravant la réaction allergique :

Certains facteurs aggravent la réaction allergique et imposent des mesures adaptées. C'est le cas d'un traitement par des Bétabloquants (qui entraîne une résistance à l'adrénaline), ou par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (qui nécessite un remplissage vasculaire très important). Le prolapsus de la valve mitrale peut entraîner des troubles du rythme, et l'arrêt cardiaque brutal.[14]

Traitement de la réaction allergique per-opératoire :

Il sera adapté au degré d'hypersensibilité immédiate (HSI), aux antécédents médicaux du patient, aux traitements en cours et à la réponse aux traitements d'urgence.

Mesures générales :

Arrêt de l'administration du produit suspect,
Information de l'équipe chirurgicale et administration d'oxygène pur. Des recommandations internationales préconisent l'administration d'antihistaminiques.

Dans les cas les plus sévères :

Oxygénation et contrôle des voies aériennes, adrénaline en intraveineuse par titration dont la dose initiale dépend du degré de l'hypotension. En cas de traitement antérieur par les béta-bloquant on peut augmenter la dose d'adrénaline. Si hypotension reste réfractaire à de forte dose d'adrénaline certains médicaments peuvent être administrés. Il s'agit de la noradrénaline, d'autres a-agonistes et de la terlipressine par exemple. A ce traitement médicamenteux il faut associer la surélévation des membres inférieurs, le remplissage vasculaire par des cristalloïdes et/ou des colloïdes quand le volume du premier dépasse 30 ml/kg. De même l'administration de béta 2 adrénergique en cas de bronchospasme et sans hypotension peut s'avérer utile.

En cas d'arrêt cardiaque

La prise en charge comportera le massage cardiaque externe, l'administration d'adrénaline (bolus de 1mg toutes les 1 à 2 min) et des mesures habituelles de réanimation.

En seconde intention dans les formes graves, les corticoïdes peuvent atténuer les manifestations tardives du choc (Hémisuccinate d'hydrocortisone).

Il faut une surveillance intensive pendant 24 heures car il y a un risque d'instabilité tensionelle. [1]

Bilan diagnostique

Le diagnostic d'une HSI repose sur l'association de signes cliniques, le dosage de médiateurs, et la réalisation de bilan allergologique, des tests cutanés (TC) et de laboratoire.

Investigation immédiate

1) Dosage de trypatse sérique

La tryptase est une protéase des mastocytes. Les basophiles en contiennent 300 à 700 fois moins que les mastocytes. D'une façon générale un taux élevé de tryptase dans le sérum est une preuve d'une dégranulation des mastocytes [15], sans pouvoir indiquer avec certitude la cause ou le type de réaction. On dose la tryptase totale par méthode immunofluorimérique [17].
Trois prélèvements de tryptase sérique sont nécessaires pour le dosage, et se font sur tube EDTA ou sec. Un prélèvement avant la 30ème minute de la réaction, un 2ème entre 1 et 2 heures et un dernier après 24h [1]. Un échantillon à distance de la réaction est nécessaire pour interpréter les faibles augmentations. Des faux positifs sont possibles dans les mastocytoses systémiques ou les leucémies myéloïdes aiguës [16].

2) Dosage de l'histamine plasmatique

L'élévation du taux d'histamine plasmatique reflète une HSI, sans pouvoir indiquer son mécanisme. Cette élévation se fait dès la première minute de la réaction, et sa valeur dépend de la gravité de la réaction [16].
Ce dosage se fait sur tube EDTA dans un délai de 30 min de la réaction, ou à défaut, entre 1 et 2 h de la réaction [1] .Le dosage est radio-immunologique [17].

Les faux négatifs se voient chez la femme enceinte pendant le 2ème trimestre, et chez les patients sous héparine [16].

La concordance avec les concentrations de tryptase est généralement bonne, mais certains patients ont uniquement une augmentation de la concentration d'histamine et d'autres uniquement de tryptase. L'histamine apparaît plus sensible que la tryptase dans les réactions modérées. L'association des dosages d'histamine et de tryptase augmente la sensibilité diagnostique [17].

3) Dosage de leucotriène urinaire est en cours d'évaluation

4) Dosage des IgE

Les IgE totales n'ont pas d'apport utile dans notre contexte. Si les tests cutanés testent les IgE fixés sur les mastocytes cutanées, le dosage des IgE teste les IgE libres sériques. Les IgE spécifiques concernent dans le cas des curares les anti-ammoniums quaternaires (anti-AQ) qui ne confirment pas seuls cette médiation [18]. Ils sont utiles dans le cadre du bilan d'HSI ou pour interpréter des tests cutanés négatifs. Le dosage des IgE anti-AQ peut se faire au décours d'une réaction ou à distance lors d'un bilan d'allergo-anesthésie. Il se réalise sur tube sec dans les 30 minutes
suivant la réaction, si le bilan n'est pas réalisé à temps, on peut le faire entre 1 et 2 heures ou à partir de 24h [1].

En cas de test positif, il est recommandé de faire un test d'inhibition spécifique avec le curare suspecté [16]. Ce test est peu sensible et ne se substitue pas à la réalisation des tests cutanés. Les 2 n'ont pas une sensibilité à 100%, ils sont complémentaires.

5) Tests cellulaires

Ce sont les tests d'histaminolibération, d'activation de basophile par cytometrie en flux, et de libération de leucotriène leucocytaire. Les tests cellulaires peuvent être associés aux tests cutanés, ou les suivre quand les tests cutanés sont négatifs ou difficilement interprétables. Dans le cas où un curare a été incriminé, ces tests confirment le choix d'un curare dont les tests cutanés sont négatifs [16].

6) Tests d'introduction réaliste :

Ils sont pratiqué quand un doute persiste malgré des TC négatifs, ou lorsque les TC pour certains produits ne sont pas validés ou difficiles à valider[16].

Investigations ultérieures

Elles sont réalisées dans le cadre d'une consultation d'allergo-anesthésie dans un établissement autorisé à prescrire les anesthésiques par un allergologue ou un allergo-anesthésiste.

Ces tests concernent tout patient qui fait ou chez qui on a suspecté une réaction allergique aux AG.

Les tests cutanés

La recherche de preuves d'une HSI aux AG est réalisée par prick-tests (PT) et/ou intradermoréaction (IDR). Les PT ont une valeur prédictive positive inférieure à celle des IDR. La sensibilité des TC aux curares est supérieure à 95 % [19].

Le témoin positif se fait par PT avec des phosphate de codéine à 9 % et/ou avec de l'histamine à 10 mg/ml, il doit induire un oedème supérieur ou égal à 3 mm dans les 20 min. Le témoin négatif comprend PT et IDR en utilisant le même volume de solvant.

On utilise des solutions commerciales pures ou diluées. Les PT guident le choix de la première concentration testée en IDR. Quand les PT sont négatifs, la réalisation des IDR commence à la dilution de 1/1000e de la solution mère pour les curares et au 1/10000e pour la morphine. Si l'IDR est négative, on teste la concentration suivante après un délai de 20 min. En cas de réaction de grade IV, le médicament soupçonné sera testé dès le PT à partir de 1/100e de la solution mère.

Les critères de positivité des PT sont un oedème de plus de 3 mm par rapport au test négatif après 20 min, ou un diamètre égal ou supérieur à la moitié du diamètre de l'oedème obtenu avec le témoin positif.
La positivité d'une IDR est diagnostiquée sur un doublement de la papule d'injection, avec apparition d'un érythème et d'un prurit de la papule obtenue. En cas de positivité à un curare, il faut rechercher une réactivité croisée avec d'autres curares afin de recommander, pour une nouvelle anesthésie, un curare pour lequel les TC ont été négatifs [19]. Parmi les nouveautés des recommandations de 2011 en ce qui concerne les anesthésiques généraux, on a changé la concentration maximale (CM) du test du rocuronium qui est devenu 1/200e. On a rajouté aux tests cutanés la Kétamine, qui ne sera pas dilué aux PT, et sa CM en IDR sera 1/10 [1].

Prévention :

La prévention primaire consiste à la non exposition des patients aux médicaments susceptibles d'induire une HSI en per-opératoire. Cette notion est difficilement réalisable avec les anesthésiques généraux.

La prévention secondaire consiste à ne pas réexposer le patient à un produit contre lequel il est sensibilisé, d'où l'intérêt de l'enquête allergologique après une HSI à un anesthésique. En pratique, le choix du curare est fait selon sa cinétique d'action. Si on a fait un bilan allergologique antérieur ce choix sera guidé par les résultats de ce bilan. Mieux encore, il faut privilégier l'anesthésie loco-régionale, et éviter la myorelaxation quand elle n'est pas justifiée (endoscopie digestive, chirurgie ORL). La prudence s'impose dès qu'on opte pour l'utilisation de propofol et de midazolam pour les hypnotiques, ainsi que la morphine, le fentanyl, la nalbuphine et le sufentanil [20].

Conclusion

Les réactions allergiques aux AG sont rares, d'évolution rapide pouvant engager le pronostic vital. Leur diagnostic est parfois difficile vu les différents tableaux cliniques. La prise en charge rapide et optimale de la réaction allergique doit être encouragée par la formation et la sensibilisation des équipes anesthésiques. Le tableau clinique est confirmé par des bilans immédiats et ultérieurs. Les dernières recommandations SFAR/SFA sur la prévention du risque allergique en anesthésie, vont permettre d'harmoniser les procédures.

Références

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